“KMAP은 NGS 기반 약물 유도 전사체 레퍼런스 데이터베이스가 될 것이며, 미국 식품의약국(FDA), 유럽의약품청(EMA)및 일본 승인 약물에 대한 거의 모든 전사체 정보를 제공할 예정이다. 내년 하반기를 목표로, KMAP이 완성되면 이를 통한 신약 재창출, 약물 기전 해석에 응용할 수 있는 플랫폼의 개발도 계획하고 있다.”
김완규 카이팜(Kaipharm) 대표는 지난 9일 보건복지부가 주최한 AI Pharma Korea Conference 2020에서 자사의 NGS 기반 전사체 데이터베이스 ‘KMAP’에 대해 소개했다. 카이팜은 인공지능(AI) 기반 신약개발 회사로, 후보물질의 가상탐색과, 대규모 오믹스 데이터 생산을 통한 신약개발 알고리즘 솔루션을 제공한다. 김 대표는 AI기술이 신약개발 및 임상 디자인에 미치는 영향과, 현재 카이팜이 진행중인 ‘KMAP 프로젝트’에 대해 발표했다.
발표에 따르면 전임상부터 임상 3상까지, 신약 후보물질이 모든 임상을 성공적으로 통과할 확률은 5% 정도다. 이러한 임상 실패의 가장 큰 원인은 임상 초기단계에 보이지 않았으나 임상이 진행되면서 드러나는 안전성 문제다. 후보물질에 관여하는 다수의 Off-target(비표적)으로 인해, 치료 효과의 반감 및 각종 부작용이 유발되고, 결국 임상실패로 이어지게 된다. 김 대표는 “다양한 후보 물질들의 기전들을 방대한 데이터를 통해 정확히 분석하게 되면, 약물의 기전에 대한 포괄적인 접근이 가능하여 Off-target으로 인한 임상 실패 확률을 줄일 수 있다”고 설명했다.
미국 브로드 연구소는 2006년 질병에 대한 시스템적 및 기능적 접근을 위해 ‘CMAP(Connectivity Map)’이라고 하는 ‘약물 유도 전사체 데이터셋’을 공개했다. 당시 공개된 CMAP는 첫번째 버전인 V1으로 Microarray 기법을 활용해 4종류의 인간 암 세포에서 1300여개의 의약품에 대한 유전자 발현 프로파일을 분석한 데이터이다. 이후 2017년 버전인 V2는 Microarray보다 분석 효율이 좋고 분석 비용이 저렴한 L1000을 통해 2만종 이상의 의약품에 대한 데이터로 확장되었다.
이렇게 다량의 참고 데이터(Reference data)를 확보해 놓는다면, 임의의 약물 후보물질에 대한 전사체 프로파일링 데이터를 CMAP과 비교 분석함으로써, 알려진 약물의 기전을 통해 새로 선별한 약물에 대한 기전과 효과를 파악할 수 있다. 즉, 좀 더 효과가 좋은 약물을 선별함으로써 임상에 사용되는 시간과 비용을 절감할 수 있으며, 예상치 못한 off-target에 의한 실패 확률을 줄일 수 있게 된다.
김 대표는 CMAP를 가장 적극적으로 활용하는 분야 중 하나가 신약 재창출(Drug repositioning)이라고 말했다. ‘신약 재창출’은 임상에서 효과가 부족하여 실패한 약물, 또는 시판되고 있는 의약품을 다시 평가하여 새로운 약효를 찾는 신약개발 방법이다.
CMAP를 이용한 신약 재창출 메커니즘은 질환 모델에서의 전사체 발현 패턴을 CMAP와 비교 분석하여 질환을 회복시키는 방향으로 발현되는 유전자의 활성화 유도물질을 선별하는 것이다. 이렇게 선별된 후보물질에 대한 효능을 시험함으로써, 임상시험에 드는 시간과 비용을 줄이고, 재창출 약물을 비교적 짧은 시간안에 효율적으로 발굴할 수 있다고 한다.
실제로 카이팜은 2016년, CMAP을 통한 뇌종양 치료제 후보물질 7가지를 선별하였으며(DOI : 10.1371/journal.pone.0150460), 이어 2018년 항암제 내성 저항 후보물질 아토르바스타틴(Atorvastatin, DOI : 10.1038/s41388-020-1316-2), 2020년 암 전이 유전자 억제 후보물질 볼테조밉(Bortezomib, DOI : 10.1186/s12943-018-0924-8) 등 다양한 질환을 대상으로 신약 후보물질을 재장출해냈다.
카이팜이 개발중인 KMAP은 NGS 분석 기법을 사용하여 보다 더 많은 유전자에 대한 높은 퀄리티의 정보를 제공할 수 있는 데이터셋이다. 김 대표는 “CMAP의 V1, V2는 시료의 분석범위가 60%에 그치는 Microarray나 L1000 기술을 사용하는 데 반해, KMAP은 시료의 모든 유전체를 전부 분석할 수 있는 NGS를 사용하기 때문에, 더 포괄적이고 정확한 데이터베이스를 확보할 수 있다”며 “KMAP은 약물 기전(MoA), 신약 재창출, 신약 표적 선정, 실패 약물 및 천연물의 활용 방향 설정, 약물 부작용 및 독성 정보 제공, hit-to-lead 방향 제시 등 신약 개발 프로그램에서 다양한 방향으로 활용될 수 있다”고 설명했다.
카이팜은 작년 8월에 맺은 한국파스퇴르연구소와의 공동연구개발 협약으로 고품질 NGS 기반 약물 유도 전사체 데이터 확보를 위한 KMAP 프로젝트를 진행중이다.
[출처] 바이오스펙테이터 (서일 기자 il.seo@bios.co.kr)
